Messaggi chiave
- PEARL è uno studio di fase I/IIb che si è proposto di valutare sicurezza ed efficacia di una strategia di trattamento con radioterapia (RT) preoperatoria associata a pembrolizumab e successiva chemioterapia neoadiuvante (NAC) in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) e carcinoma mammario (BC) HR+/HER2-.
- Lo studio ha arruolato 66 pazienti con malattia in stadio I-III, seguite in follow-up per una mediana di 32 mesi. L’endpoint primario di fattibilità è stato raggiunto, con ritardi ≥4 mesi nell’avvio della NAC in sole due pazienti e un’incidenza di eventi avversi paragonabile o inferiore a quella osservata in KEYNOTE-522. Il tasso di risposta patologica completa (pCR) è stato del 59,2, 33,3 e 54,5% nelle coorti TNBC, BC HR+/HER2- e complessiva, rispettivamente. Il 77,8 e 41,6% delle pazienti con TNBC e BC HR+/HER2- ha ottenuto una risposta patologica quasi completa. Il tasso di sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 3 anni è risultato pari all’80%. Nell’intera coorte, l’espressione di PD-L1 è aumentata dopo anti-PD1 (p = 0,044) e anti-PD1/RT (p = 0,009) rispetto al basale. Tuttavia, nella coorte con TNBC, l’aggiunta della RT ha portato a una riduzione significativa dei livelli di linfociti infiltranti il tumore.
- L’associazione di RT preoperatoria e pembrolizumab è sicura e produce alti tassi di pCR e EFS a 3 anni, malgrado l’omissione di pembrolizumab durante la NAC. Come affermato dal curatore della rivista, appare giustificata la conduzione di studi che confrontino il blocco del checkpoint immunitario durante RT neoadiuvante o NAC in pazienti con TNBC ad alto rischio e, eventualmente, anche in altre popolazioni ad alto rischio.
Abstract
Purpose
- To assess safety and immune biomarkers after preoperative radiation therapy (RT) and anti-PD1 therapy in breast cancer.
Materials and methods
- A phase I/IIb trial of pembrolizumab with RT was conducted in patients with triple-negative breast cancer (TNBC) and hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) breast cancer.
- All received pembrolizumab followed by a second cycle + RT (anti-PD1/RT) of 24 Gy/three daily fractions delivered to the breast tumor and then neoadjuvant chemotherapy (NAC).
- Blood and tumor biopsies were obtained at baseline, after anti-PD1, and after anti-PD-RT.
- Coprimary end points were safety and change in tumor-infiltrating lymphocytes (TILs).
- Secondary end points were pathologic complete response (pCR), residual cancer burden (RCB) rates, and event-free survival (EFS).
Results
- Sixty-six patients with stage I-III breast cancer (54 TNBC, 12 HR+/HER2-) were enrolled.
- The median follow-up was 32 months.
- Safety end point was met.
- Incidence of grade ≥3 toxicities was 41%.
- The pCR rate was 59.2%, 33.3%, and 54.5% for the TNBC, HR+/HER2-, and entire cohort, respectively.
- A total of 77.8% of TNBC and 41.6% of HR+/HER2- had a near pCR (RCB 0-1).
- The 3-year EFS was 80%.
- In the entire cohort, PD-L1 expression increased after anti-PD1 (median Combined Positive Score [CPS], 7.49-23.20; 95% CI, -41.88 to -6.30; p = 0.044) and anti-PD1/RT (median CPS, 7.49-23.41; 95% CI, -41.88 to -6.30; p = 0.009), compared with baseline.
- In TNBC, adding RT to anti-PD1 significantly decreased TILs (28.9%-17.1%; 95% CI, 2.46 to 21.09; p = 0.014).
- Baseline TILs correlated with PD-L1 expression and TNF-a.
Conclusions
- Preoperative RT with pembrolizumab is safe and results in high pCR rates and 3-year EFS, despite the lack of pembrolizumab during NAC.
- PD-L1 and TILs may be predictive biomarkers for preoperative anti-PD1/RT response.
- Reduction in TILs after adding RT to anti-PD1 highlights the importance of treatment sequencing.