Messaggi chiave
- TBCRC 022 è uno studio multicentrico di fase II, in aperto, non randomizzato, volto a valutare l’attività di neratinib, un inibitore orale irreversibile delle tirosin-chinasi recettoriali appartenenti alla famiglia erbB, in pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma mammario (BCBM) HER2+. Lo studio prevedeva diverse coorti, con criteri di inclusione e regimi di trattamento diversi; in questo lavoro, gli autori presentano i risultati relativi alla combinazione di neratinib con T-DM1 in pazienti con BCBM non precedentemente trattate (coorte 4A) o BCBM in progressione dopo terapia locale diretta al SNC senza (4B) e con (4C) pregressa esposizione a T-DM1.
- Sei, 17 e 21 pazienti sono stati assegnati alle coorti 4A, 4B e 4C prima che l’arruolamento venisse interrotto anticipatamente per eccessiva lentezza. Il tasso di risposta obiettiva nel SNC è stato del 33,3, 35,3 e 28,6% per le coorti 4A, 4B e 4C, rispettivamente, con una percentuale di risposta o stabilità della malattia di durata ≥6 mesi compresa tra il 38,1 e il 50%. La sopravvivenza globale mediana nelle tre coorti è risultata pari a 30,2, 23,3 e 20,9 mesi. La diarrea è stata l’evento avverso di grado 3 più comune, con un’incidenza complessiva del 22,7%.
- La combinazione neratinib + T-DM1 appare dotata di attività intracranica, anche in caso di precedente esposizione a T-DM1, a suggerire un’azione sinergica delle due molecole. I dati presentati forniscono ulteriori evidenze a supporto dell’uso di combinazioni basate su neratinib in pazienti con BCBM HER2+, persino se pesantemente pretrattati.
Abstract
Purpose
- Treatment options for HER2-positive breast cancer brain metastases (BCBM) remain limited. We previously reported central nervous system (CNS) activity for neratinib and neratinib-capecitabine.
- Preclinical data suggest that neratinib may overcome resistance to ado-trastuzumab-emtansine (T-DM1) when given in combination.
- In TBCRC 022’s cohort 4, we examined the efficacy of neratinib plus T-DM1 in patients with HER2-positive BCBM.
Patients and Methods
- In this multicenter, phase II study, patients with measurable HER2-positive BCBM received neratinib 160 mg daily plus T-DM1 3.6 mg/kg intravenously every 21 days in three parallel-enrolling cohorts (cohort 4A-previously untreated BCBM, cohorts 4B and 4C- BCBM progressing after local CNS-directed therapy without [4B] and with [4C] prior exposure to T-DM1).
- Cycle 1 diarrheal prophylaxis was required.
- The primary endpoint was the Response Assessment in Neuro-Oncology-Brain Metastases (RANO-BM) by cohort. Overall survival (OS) and toxicity were also assessed.
Results
- Between 2018-2021, 6, 17, and 21 patients enrolled to cohorts 4A, 4B, and 4C. Enrollment was stopped prematurely for slow accrual.
- The CNS objective response rate in cohorts 4A, 4B, and 4C was 33.3% (95% confidence interval [CI]: 4.3-77.7%), 35.3% (95% CI: 14.2-61.7%), and 28.6% (95% CI: 11.3-52.2%), respectively; 38.1-50% experienced stable disease for ≥6 months or response.
- Diarrhea was the most common grade 3 toxicity (22.7%).
- Median OS was 30.2 months (cohort 4A; 95% CI: 21.9, not reached [NR]), 23.3 months (cohort 4B; 95% CI: 17.6, NR), and 20.9 months (cohort 4C; 95% CI: 14.9, NR).
Conclusions
- We observed Intracranial activity for neratinib plus T-DM1, including those with prior T-DM1 exposure, suggesting synergistic effects with neratinib.
- Our data provide additional evidence for neratinib-based combinations in patients with HER2-positive BCBM, even those who are heavily pre-treated.