Messaggi chiave
- EMBER è uno studio di fase Ia (incremento della dose)/Ib (espansione della dose) che si è proposto di accertare la dose raccomandata per la fase II (RP2D) e valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di imlunestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni a somministrazione orale, in monoterapia e in combinazione con varie terapie mirate (abemaciclib ± inibitore delle aromatasi [AI], everolimus e alpelisib) in pazienti con carcinoma mammario avanzato (aBC) ER+ e carcinoma endometriale endometrioide. Si riportano di seguito i risultati relativi alla popolazione aBC ER+/HER2-.
- Complessivamente, sono stati trattati 262 pazienti. Nei pazienti che hanno ricevuto imlunestrant in monoterapia (n = 114), non sono state osservate tossicità dose-limitanti o interruzioni della terapia. I 51 pazienti trattati alla RP2D hanno segnalato nausea G1/2, affaticamento e diarrea (rispettivamente, 39,2, 39,2 e 29,4%), riportando una sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS) di 7,2 mesi.
- Il 70% circa dei pazienti avviati a imlunestrant + abemaciclib ± AI era naïve al trattamento per aBC e tutti erano naïve ai CDK4/6 inibitori (CDK4/6i); viceversa, i pazienti assegnati a imlunestrant + everolimus e imlunestrant + alpelisib avevano ricevuto un precedente trattamento con CDK4/6i (100%), fulvestrant (34,9%) e chemioterapia (17,5%) nel setting La mPFS associata alle quattro combinazioni testate è risultata pari a 19,2 mesi, non raggiunta, 15,9 mesi e 9,2 mesi. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza né interazioni farmacologiche impreviste.
- Nel complesso, imlunestrant sembra rappresentare un’opzione di trattamento orale dotata di significativa attività antitumorale in pazienti precedentemente trattati. Gli studi di fase III attualmente in corso consentiranno di definirne il ruolo nell’armamentario terapeutico a disposizione dei clinici.
Abstract
Purpose
- Imlunestrant is a next-generation oral selective estrogen receptor (ER) degrader designed to deliver continuous ER target inhibition, including in ESR1-mutant breast cancer.
- This phase Ia/b trial determined the recommended phase II dose (RP2D), safety, pharmacokinetics, and efficacy of imlunestrant, as monotherapy and in combination with targeted therapy, in ER-positive (ER+) advanced breast cancer (ABC) and endometrial endometrioid cancer.
- The ER+/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) ABC experience is reported here.
Methods
- An i3+3 dose-escalation design was used, followed by dose expansions of imlunestrant as monotherapy or in combination with abemaciclib with or without aromatase inhibitor (AI), everolimus, or alpelisib.
- Imlunestrant was administered orally once daily and with the combination partner per label.
Results
- Overall, 262 patients with ER+/HER2- ABC were treated (phase Ia, n = 74; phase Ib, n = 188).
- Among patients who received imlunestrant monotherapy (n = 114), no dose-limiting toxicities or discontinuations occurred.
- At the RP2D (400 mg once daily), patients (n = 51) reported grade 1-2 nausea (39.2%), fatigue (39.2%), and diarrhea (29.4%).
- Patients at RP2D had received previous cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i; 92.2%), fulvestrant (41.2%), and chemotherapy (29.4%) for ABC and achieved a median progression-free survival (mPFS) of 7.2 months (95% CI, 3.7 to 8.3).
- Among patients who received imlunestrant + abemaciclib (n = 42) and imlunestrant + abemaciclib + AI (n = 43), most (69.4%) were treatment-naïve for ABC; all were CDK4/6i-naïve.
- Patients treated with imlunestrant + everolimus (n = 42)/alpelisib (n = 21) had received previous CDK4/6i (100%), fulvestrant (34.9%), and chemotherapy (17.5%) for ABC.
- No new safety signals or interactions with partnered drugs were observed.
- The mPFS was 19.2 months (95% CI, 13.8 to not available) for imlunestrant + abemaciclib and was not reached for imlunestrant + abemaciclib + AI.
- The mPFS with imlunestrant + everolimus/alpelisib was 15.9 months (95% CI, 11.3 to 19.1)/9.2 months (95% CI, 3.7 to 11.1).
- Antitumor activity was evident regardless of ESR1 mutation status.
Conclusion
- Imlunestrant, as monotherapy or in combination with targeted therapy, had a manageable safety profile with evidence of preliminary antitumor activity in ER+/HER2- ABC.