Messaggi chiave
- Vi sono pochi dati disponibili in merito all’associazione tra mutazioni germinali in soggetti indice e il rischio di carcinoma mammario (BC) nei relativi familiari. Per colmare tale lacuna, 28.362 donne con disponibilità di dati di genotipizzazione sono state combinate a un totale di 133.389 familiari di primo grado. È stato poi valutato se la presenza di varianti di troncamento proteico (PTV) in 8 geni di rischio e il punteggio di rischio poligenico (PRS) per BC nei soggetti indice fossero associati al rischio di malattia nelle familiari.
- L’analisi ha dimostrato che le familiari dei soggetti indice portatori di PTV presentavano un aumento dell’85% del rischio di BC rispetto ai non-carrier, con una probabilità significativamente maggiore di tumore a esordio precoce rispetto a tardivo. Un aumento del 28% del rischio di BC era inoltre osservabile nelle familiari dei soggetti indice con PRS più alto.
- Il rischio stimato di sviluppare la malattia nel corso della vita è risultato pari al 22,3 e 14,4% per le familiari rispettivamente delle portatrici di PTV e delle donne nel quartile più alto di PRS. È stato inoltre rilevato un aumento da lieve a moderato del rischio di tumori non mammari correlati alla sindrome ereditaria mammella/ovaio. Nel complesso, questi dati suggeriscono l’importanza di un’adeguata informazione e sensibilizzazione delle donne che, in ragione della propria anamnesi familiare, sono esposte a un aumento significativo del rischio di malattia.
Abstract
Background
- Associations between germline alterations in women and cancer risks among their relatives are largely unknown.
Patients and Methods
- We identified women from 2 Swedish cohorts Karolinska Mammography Project for Risk Prediction of Breast Cancer (KARMA) and prevalent KARMA (pKARMA), including 28 362 women with genotyping data and 13 226 with sequencing data.
- Using Swedish Multi-Generation Register, we linked these women to 133 389 first-degree relatives.
- Associations between protein-truncating variants in 8 risk genes and breast cancer polygenic risk score in index women and cancer risks among their relatives were modeled via Cox regression.
Results
- Female relatives of index women who were protein-truncating variant carriers in any of the 8 risk genes had an increased breast cancer risk compared with those of noncarriers (HR = 1.85, 95% confidence interval [CI] = 1.52 to 2.27), with the strongest association found for protein-truncating variants in BRCA1 and 2.
- These relatives had a statistically higher risk of early onset than late-onset breast cancer (p = 0.001).
- Elevated breast cancer risk was also observed in female relatives of index women with higher polygenic risk score (HR per SD = 1.28, 95% CI = 1.23 to 1.32).
- The estimated lifetime risk was 22.3% for female relatives of protein-truncating variant carriers and 14.4% for those related to women in the top polygenic risk score quartile.
- Moreover, relatives of index women with protein-truncating variant presence (HR = 1.30, 95% CI = 1.06 to 1.59) or higher polygenic risk score (HR per SD = 1.04, 95% CI = 1.01 to 1.07) were also at higher risk of nonbreast hereditary breast and ovary cancer syndrome-related cancers.
Conclusions
- Protein-truncating variants of risk genes and higher polygenic risk score in index women are associated with an increased risk of breast and other hereditary breast and ovary syndrome-related cancers among relatives.