Messaggi chiave
- SERENA-1 è uno studio di fase I, in più parti, in aperto, che ha valutato sicurezza ed efficacia di camizestrant – una molecola di nuova generazione che agisce come degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) e antagonista puro di ER – somministrato per via orale a dosi variabili da 25 a 450 mg una volta al giorno in 108 pazienti in pre- e post-menopausa con carcinoma mammario avanzato (aBC) ER+/HER2- refrattarie o intolleranti alla terapia.
- Camizestrant è risultato efficace a tutte le dosi testate, anche in pazienti già sottoposte a trattamento con CDK4/6 inibitori e/o fulvestrant, e a prescindere dallo stato delle mutazioni di ESR1. A tutte le dosi, il tmax mediano è stato raggiunto all’incirca 2-4 ore post-dose, con un’emivita stimata di 20-23 ore. L’86% circa delle pazienti ha sviluppato eventi avversi correlati al trattamento, principalmente effetti visivi, bradicardia (sinusale), affaticamento e nausea, nessuno dei quali di grado >2 a dosi ≤150 mg.
- I risultati dello studio dimostrano che camizestrant possiede un profilo di sicurezza tollerabile, caratteristiche farmacocinetiche che lo rendono idoneo alla monosomministrazione giornaliera e un’efficacia farmacodinamica e clinica incoraggiante in pazienti con aBC ER+/HER2- già pesantemente trattate (mediana di 3 linee precedenti di terapia per malattia avanzata), indipendentemente dalla presenza di mutazioni di ESR1 al basale.
Abstract
Background
- SERENA-1 (NCT03616587) is a Phase 1, multi-part, open-label study of camizestrant in pre- and post-menopausal women with ER+, HER2- advanced breast cancer.
- Parts A and B aim to determine the safety and tolerability of camizestrant monotherapy and define doses for clinical evaluation.
Patients and Methods
- Women aged 18 years or older with metastatic or recurrent ER+, HER2- breast cancer, refractory (or intolerant) to therapy were assigned 25 mg up to 450 mg once daily (QD; escalation) or 75, 150, or 300 mg QD (expansion).
- Safety and tolerability, anti-tumor efficacy, pharmacokinetics, and impact on ESR1m circulating tumor (ct)DNA levels were assessed.
Results
- By 9 March 2021, 108 patients received camizestrant monotherapy at 25-450 mg doses.
- Of these, 93 (86.1%) experienced treatment-related adverse events (TRAEs), 82.4% of which were grade 1 or 2.
- The most common TRAEs were visual effects (56%), (sinus) bradycardia (44%), fatigue (26%), and nausea (15%).
- There were no TRAEs grade 3 or higher, or treatment-related serious adverse events (TRSAEs) at doses ≤150 mg.
- Median tmax was achieved ∼2-4 hours post-dose at all doses investigated, with an estimated half-life of 20-23 hours.
- Efficacy was observed at all doses investigated, including in patients with prior CDK4/6 inhibitor and/or fulvestrant treatment, with and without baseline ESR1 mutations, and with visceral disease, including liver metastases.
Conclusions
- Camizestrant is a next-generation oral SERD and pure ER antagonist with a tolerable safety profile.
- The pharmacokinetics profile supports once-daily dosing, with evidence of pharmacodynamic and clinical efficacy in heavily pre-treated patients, regardless of ESR1m.
- This study established 75, 150 and 300 mg QD doses for Phase 2 testing (SERENA-2, NCT04214288 and SERENA-3, NCT04588298).