Messaggi chiave
- TULIP è uno studio randomizzato di fase III, in aperto, che ha confrontato trastuzumab duocarmazina (T-Duo), un coniugato anticorpo-farmaco di terza generazione mirato a HER2, rispetto alla terapia scelta dal medico (PC) in pazienti affette da carcinoma mammario HER2+ in stadio localmente avanzato/metastatico (LA/M) con progressione durante/dopo ≥2 linee di terapia anti-HER2 o dopo T-DM1. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
- In totale, sono state arruolate 437 pazienti (T-Duo, n = 291; PC, n = 146). La PFS mediana è risultata pari a 7,0 mesi con T-Duo rispetto a 4,9 mesi con PC (hazard ratio [HR], 0,64; IC 95%, 0,49-0,84; p = 0,002). La sopravvivenza globale mediana non è stata significativamente diversa nei due gruppi (20,4 vs 16,3 mesi; HR, 0,83 [IC 95%, 0,62-1,09]; p = 0,153). Il tasso di risposta obiettiva è stato paragonabile con T-Duo rispetto a PC, con un trend a favore del trattamento sperimentale in termini di tasso di beneficio clinico e durata della risposta.
- Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado ≥3 sono stati osservati nel 52,8 (T-Duo) vs 48,2% (PC) delle partecipanti. Il 78,1% delle pazienti del gruppo sperimentale ha riportato almeno un TEAE oculare, con un 12,2% di casi di cheratite di grado 3 e un tasso di interruzioni del trattamento per tossicità oculare del 21%.
- In conclusione, il trattamento con T-Duo produce un prolungamento statisticamente significativo – per quanto modesto – della PFS in pazienti con carcinoma mammario LA/M pesantemente pretrattate. D’altra parte, come affermato dal curatore della rivista, la tossicità oculare compromette la tollerabilità della molecola e rappresenta un ostacolo al suo eventuale utilizzo in linee di terapia più precoci.
Abstract
Purpose
- Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-targeted therapy is standard of care for HER2-positive (HER2+) breast cancer, but most patients develop progressive disease with persistent HER2 expression.
- No definitive treatment guidance currently exists beyond second line.
- Trastuzumab duocarmazine (T-Duo) is a third-generation, HER2-targeted antibody-drug conjugate that demonstrated efficacy and acceptable safety in phase I studies of heavily pretreated patients with HER2+/HER2-low breast cancer.
Methods
- In this open-label, randomized, phase III trial, T-Duo was compared with physician’s choice (PC) in patients with unresectable locally advanced/metastatic HER2+ breast cancer with progression during/after ≥2 HER2-targeted therapies or after trastuzumab emtansine (T-DM1).
- The primary endpoint was progression-free survival (PFS) by blinded independent central review.
Results
- In total, 437 patients were randomly assigned 2:1 to T-Duo (n = 291) or PC (n = 146).
- The median age was 56.0 years (range, 24-86); most patients (93.6%) had metastatic disease.
- The median time from diagnosis of metastatic disease to trial entry was 3.5 years; the median number of prior HER2-targeted therapies in metastatic setting was three.
- The median PFS was 7.0 months (95% CI, 5.4 to 7.2) with T-Duo versus 4.9 months (95% CI, 4.0 to 5.5; hazard ratio [HR], 0.64 [95% CI, 0.49 to 0.84]; p = 0.002) with PC.
- PFS benefit was maintained across most predefined subgroups.
- The median overall survival (first analysis) was 20.4 (T-Duo) versus 16.3 months (PC; HR, 0.83 [95% CI, 0.62 to 1.09]; p = 0.153).
- Objective response rate was 27.8% (T-Duo) versus 29.5% (PC); other efficacy end points-clinical benefit rate, duration of response, and reduction in target lesion measurement-tended to favor T-Duo.
- Grade ≥3 treatment-emergent adverse events occurred in 52.8% (T-Duo) versus 48.2% (PC).
Conclusion
- Treatment with T-Duo was manageable, but tolerability was affected by prevalent ocular toxicity, leading to a higher discontinuation rate in the T-Duo arm.
- T-Duo significantly reduced the risk of progression in patients with advanced HER2+ breast cancer who have progressed during/after ≥2 HER2-targeted therapies or after T-DM1.