Messaggi chiave
- L’uso di un cut-off di <1% di cellule positive all’esame immunoistochimico per la definizione di negatività dei recettori ER nel carcinoma mammario (BC) è attualmente dibattuto. Alla luce di questa premessa, è stato condotto uno studio volto ad analizzare il microambiente immunitario tumorale e i profili di espressione genica di tumori BC classificati in funzione dello stato ER, come pure a indagare il significato prognostico dei linfociti infiltranti il tumore (TIL).
- Lo studio ha incluso 921 pazienti affetti da BC HER2- in stadio precoce con stato recettoriale rispettivamente ER-negativo (<1%; n = 712), ER-low (1-9%; n = 128) o ER-intermedio (10-50%; n = 81). I tumori ER-low e ER-negativi hanno mostrato una densità mediana di TIL simile e significativamente superiore rispetto ai tumori ER-intermedi. Analogamente, il rapporto CD8/FOXP3, i tassi di positività per PD-L1 e l’espressione di geni immunitari sono risultati paragonabili nei gruppi ER-low e ER-negativo, a fronte invece di significative differenze trascrittomiche tra tumori ER-low e ER-intermedi. La presenza di una percentuale di TIL ≥30% è stata associata a un miglioramento degli esiti di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) sia nei pazienti ER-low (RFS a 5 anni, 78,6 vs 66,2%, p = 0,033) sia nella coorte ER-negativa (RFS a 5 anni, 85,2 vs 69,8%, p <0,001).
- Come suggerito dal riscontro di esiti clinici e risposte al trattamento sostanzialmente sovrapponibili, i tumori ER-low e ER-negativi possono essere considerati entità simili dal punto di vista biologico e molecolare. I risultati dello studio vanno a integrare una mole crescente di evidenze a supporto della necessità di rivalutare classificazione e gestione del BC ER-positivo, garantendo un maggior allineamento tra tumori ER-low e ER-negativi.
Abstract
Background
- The cut-off of <1% positive cells to define estrogen receptor (ER) negativity by immunohistochemistry (IHC) in breast cancer (BC) is debated.
- We explored the tumor immune microenvironment and gene-expression profile of patients with early-stage HER2-negative ER-low (ER 1-9%) BC, comparing them to ER-negative (ER <1%) and ER-intermediate (ER 10-50%) tumors.
Patients and methods
- Among 921 patients with early-stage I-III, ER ≤ 50%, HER2-negative BCs, tumors were classified as ER-negative (n = 712), ER-low (n = 128), or ER-intermediate (n = 81).
- Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) were evaluated.
- CD8+, FOXP3+ cells, and PD-L1 status were assessed by IHC and quantified by digital pathology.
- We analyzed 776 BC-related genes in 116 samples.
- All tests were 2-sided at <0.05 significance level.
Results
- ER-low and ER-negative tumors exhibited similar median TILs, significantly higher than ER-intermediate tumors. CD8/FOXP3 ratio and PD-L1 positivity rates were comparable between ER-low and ER-negative groups.
- These groups showed similar enrichment in Basal-like intrinsic subtypes and comparable expression of immune-related genes. ER-low and ER-intermediate tumors showed significant transcriptomic differences.
- High TILs (≥30%) were associated with improved relapse-free survival (RFS) in ER-low (5-year RFS 78.6 vs 66.2%, log-rank p = 0.033, hazard ratio (HR) 0.37 [95% CI 0.15-0.96]) and ER-negative patients (5-year RFS 85.2 vs 69.8%, log-rank p <0.001, HR 0.41 [95% CI 0.27-0.60]).
Conclusions
- ER-low and ER-negative tumors are similar biological and molecular entities, supporting their comparable clinical outcomes and treatment responses, including to immunotherapy.
- Our findings contribute to the growing evidence calling for a reevaluation of ER-positive BC classification and management, aligning ER-low and ER-negative tumors more closely.